2013年执业药师《中药学专业知识一》考试重点辅导:生物药剂学与药物动力学概论

牛课网考试宝典 更新时间:13-10-07

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一、生物药剂学的含义、研究内容

1.生物药剂学的含义 生物药剂学系指通过对药物体内过程(吸收、分布、代谢、排泄)的研究,阐明药物剂型因素、生物因素与药效之间关系的一门学科。

2.生物药剂学的研究内容

(1)探讨生物因素与药物制剂疗效之间的关系

(2)探讨药物剂型因素与药物制剂疗效之间的关系 即探讨药物的剂型因素,如药物化学结构和理化性质的改变、处方中所用赋形剂和附加剂的性质与用量、药物的剂型和给药方法、制备工艺过程和操作条件等对药物体内过程的影响。

二、药物药动学的含义、研究内容

1.药物药动学是应用动力学的原理,定量描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程等过程的动态变化规律的科学。

2.药物动力学的研究内容

1)研究药物在体内经时量变过程和药物动力学模型

2)发展新的药物动力学模型和药物动力学参数解析法

3)探讨药物动力学参数与药效之间的关系

4)探讨药物动力学与药效动力学的关系

5)研究药物制剂体外的动力学特征与体内动力学过程的关系

三、药物动力学的常用术语

1.隔室模型的概念

药物分布常用“隔室模型”进行描述,即将体内血药浓度相同的分布区域看作同一隔室,同一隔室中药物处于动态平衡状态,而不同隔室之间仍在进行转运与分布。通过研究体内血药浓度随时间的变化规律,并经模型识别可了解药物的分布情况。根据药物的体内过程及分布速度差异,药物的分布又可分“单室模型”、“双室模型”和“多室模型”。其中单室模型和双室模型应用较广。

2.生物半衰期(tl/2)

生物半衰期是指某一药物在体内的量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。生物半衰期是衡量一种药物从体内消除速度的指标。

3.表观分布容积(Vd)

表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数,用V表示。

Vd=X/C

式中,Vd为表观分布容积,X为体内药物量,C为血药浓度。表观分布容积的单位通常以L或L/kg表示。

4.体内总清除率

体内总清除率或清除率是指从血液或血浆中清除药物的速率,每分钟所清除的药物量等于清除率与血药浓度的乘积。多数药物经肝的生物转化或肾排泄而消除,因此,药物的总清除率等于肝清除率与肾清除率之和。

5.单室模型中单剂量静脉给药的计算公式。

静脉注射给药

(1)单室模型静脉给药后药物的消除按下列一级速度进行。

dX/dt=-kX

式中,dX/dt 为体内药物的消除速度;k为一级消除速度常数;负号为体内药量X随时间t的推移不断减少。

(2)血药浓度与时间的关系

lgC=-kt/2.303+lgC。

式中,C为时间t时的血药浓度;C。为初始血药浓度;k为一级消除速度常数。

(3)半衰期

t1/2=0.693/k

式中,tl/2为半衰期;k为一级消除速度常数。

(4)表观分布容积

Vd=X0/C0

式中,Vd为表观分布容积;X0为静脉给药剂量;C0为初始血药浓度。

(5)血药浓度—时间曲线下面积

AUC=X0/kVd

式中,AUC为血药浓度—时间曲线下面积;X0为静脉给药剂量;k为一级消除速度常数;Vd为表观分布容积。

(6)清除率

Cl=X0/AUC

四、药物的体内转运过程及其影响因素

药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,即为药物在体内的转运过程。代谢和排泄过程又总称为消除过程。

(一)吸收

除血管内给药外,药物应用后都要经过吸收过程。吸收是指药物从用药部位通过生物膜以被动扩散、主动转运、促进扩散、胞饮或吞噬等方式进入体循环的过程。不同剂型与给药方法可能有不同的体内过程,药物的吸收部位主要有胃、小肠、直肠、肺泡、皮肤、鼻粘膜和角膜等,其中小肠是主要的吸收部位。

影响药物口服给药吸收的主要因素如下:

1.生理因素

(1)胃肠液的成分和性质

(2)胃排空速率 影响胃排空速率的主要因素有胃内容物的体积、食物的类型、身体位置以及部分药物等。

(3)其他 消化道上皮细胞部位循环系统的循环途径及其流量大小、胃肠本身的运动以及食物等。

2.药物因素

(1)药物的脂溶性和解离度 通常脂溶性大的药物易于透过细胞膜,且未解离的分子型药物比离子型药物易于透过细胞膜。

(2)药物的溶出速度 固体药物制剂须经过崩解、释放、溶解后方可被上皮细胞吸收,对于难溶性固体药物制剂而言,药物的溶出速度是吸收的限速过程,因此常采用减小药物粒径、多晶型药物的晶型转换、制成盐类或固体分散体等方法,加快药物的溶出,促进药物的吸收。

3.剂型及制剂因素

(1)固体制剂的崩解与溶出

(2)剂型 一般认为口服剂型药物的生物利用度的顺序是:溶液剂>混悬剂>胶囊剂>片剂>包衣片。

(3)制剂处方及其制备工艺 制剂的处方因素主要包括主药和辅料的理化性质及其相互作用等。

(二)分布

药物的分布系指药物被吸收进入血液后,由循环系统运送至体内各脏器组织的过程。

影响分布的因素主要有以下方面:

(1)体内循环和血管透过性的影响

(2)药物与血浆蛋白结合的能力

(3)药物的理化性质

(4)药物与组织的亲和力

(三)代谢

药物的代谢系指药物在体内经药物代谢酶等作用,发生化学变化的过程。药物代谢的主要部位在肝脏。药物代谢反应的主要类型有氧化、还原、水解、结合等反应。

影响药物代谢的主要因素有以下方面:

(1)给药途径

(2)给药剂量与体内酶的作用

(3)生理因素

(四)排泄

排泄系指体内的药物及其代谢产物从各种途径排出体外的过程。药物及其代谢产物主要经尿液、胆汁、唾液、汗腺、乳汁等途径排泄,其中肾脏是主要的排泄器官。影响药物排泄的主要因素有药物的脂溶性、pKa、尿液的pH和尿量。

五、生物利用度的含义及测定方法

1.生物利用度的含义 生物利用度(EBA)系指药物被吸收进入血液循环的速度和程度。

2.生物利用度的计算 一般用血药浓度—时间曲线下的面积(AUC)计算吸收的总量。

试验制剂与参比制剂血药浓度—时间曲线下面积的比值,为相对生物利用度。可用下式表示:

相对生物利用度

当参比制剂为试验药物所制成的静脉注射剂时,其血药浓度—时间曲线下面积的比值称为绝对生物利用度,可用下式表示:

绝对生物利用度

3.试验方法

(1)受试者的选择 一般选用10例以上健康男性,特殊情况应说明原因,如妇女用药。年龄在18~40岁,同一批试验者年龄不宜相差10岁,经体格检查,符合规定要求,实验前2周至实验期间不服用其他任何药物,实验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料,同时签订知情同意书。

(2)参比制剂 生物利用度研究所用的参比制剂必须安全有效。测定绝对生物利用度时,选用静脉注射剂作为参比制剂。测定相对生物利用度时,应选择国家药政部门认可的,并经检验合格的同类剂型或相关剂型的上市产品作为参比制剂。

(3)试验制剂及给药剂量 受试制剂应是符合临床应用质量标准的放大试验产品,并提供体外溶出度、稳定性、含量等数据。药物剂量一般应与临床用药剂量一致。

(4)给药方法 通常采用双周期两制剂交叉试验设计,以抵消实验周期和个体差异对实验结果的影响。

(5)取血 按要求在不同时间取血样(全血、血浆或血清),一般服药前取空白血样,然后在服药后的每个时相内取样,一般在吸收相及平衡相各应有2—3个取样点,在消除相内应有6-8个取样点,总采样点不少于11个点。整个采样时间至少应为3~5个半衰期,或持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20以后。采血样品常冷冻贮存,待分析测定。

(6)血药浓度测定 根据所确定的指标成分和建立的分析方法测定血样中药物浓度,得出血药浓度—时间曲线。

六、溶出度的含义和测定方法

1.溶出度的含义 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。

2.溶出度的测定

(1)测定的目的

①研究药物粒径与溶出度的关系;

②考察赋形剂、制备工艺过程对主药成分溶出度的影响;

③比较药物成分在不同固体剂型中的溶出度,建立制剂的质量控制指标,比较剂型的优劣;④探索制剂体外溶出度与体内生物利用度的关系。

(2)测定的范围

需要进行溶出度测定的制剂有:

①生物利用度较低的制剂。如主药成分不易从制剂中释放、在消化液中溶解缓慢、或久贮后变为难溶物、与其他成分共存易发生化学变化等。

②可能产生明显不良反应的制剂。如药理作用强烈;安全系数小,剂量曲线陡峭;溶出速度过快,口服后血中药物浓度骤然升高的制剂。

(3)测定的方法 《中国药典》收载的溶出度测定法有第一法、第二法、第三法(转篮法、桨法、小杯法和循环法)。其中转篮法较为常用。

(4)数据处理 溶出度常用参数有:

①累积溶出最大量y∞为溶出操作经历相当长时间后,有效成分、指标成分或有效成分和指标成分累积溶出的最大量,通常为100%或接近100%;

②出现累积溶出百分比最高的时间tmax;溶出50%的时间t0.5或t50%;

④溶出某百分比的时间tm,如td表示溶出63.2%的时间;

⑤累积溶出百分比-时间曲线下的面积AUC。

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